Xem Nhiều 1/2023 #️ Phân Biệt Pointer Và Reference # Top 7 Trend | Sansangdethanhcong.com

Xem Nhiều 1/2023 # Phân Biệt Pointer Và Reference # Top 7 Trend

Cập nhật thông tin chi tiết về Phân Biệt Pointer Và Reference mới nhất trên website Sansangdethanhcong.com. Hy vọng nội dung bài viết sẽ đáp ứng được nhu cầu của bạn, chúng tôi sẽ thường xuyên cập nhật mới nội dung để bạn nhận được thông tin nhanh chóng và chính xác nhất.

(Nguồn: Item 1 – More Effective C++ – Scott Meyers)

Một câu hỏi interview khá phổ biến trong C++ là phân biệt giữa pointer và reference. Khi nào thì sử dụng pointer và khi nào thì sử dụng reference?. Pointer và reference thoạt nhìn thì thấy nó khác nhau nhưng dường như chúng đều làm những công việc giống nhau. Chúng đều cho phép chúng ta truy nhập gián tiếp vào một đối tượng khác.

Điểm đầu tiên có thể nhận ra rằng không có một cái nào được gọi là null reference (trong khi có null pointer). Có nghĩa là một reference phải luôn luôn refer đến một object nào đó. Do đó, nếu bạn có một biến mà mục đích của nó là refer đến một object nào đó nhưng nó có thể refer đến không object nào cả, thì bạn nên sử dụng pointer bởi vì sau đó bạn có thể cho giá trị của nó là null. Mặt khác, nếu biến đó phải luôn luôn refer đến một object (design không cho phép có khả năng biến đó là null) thì bạn nên để biến đó là reference.

Thế nhưng, trường hợp này thì sao

char

*

pc

=

0

;

// set pointer to null

char

&

rc

=

*

pc

;

// make reference refer to dereferenced null pointer

Đoạn code này thật nguy hiểm. Kết quả là không xác định (chương trình sẽ ra output mỗi lúc có thể khác nhau) và mọi người nên tránh những đoạn code kiểu này. Nếu bạn phải lo lắng về những thứ như vậy trong chương trình thì tốt nhất là bạn nên tránh sử dụng reference. Hoặc là như vậy hoặc là tìm kiếm một class tốt hơn mà lập trình viên có thể làm việc cùng.

Một reference phải refer đến một object nên C++ yêu cầu rằng reference phải được khởi tạo.

string

&

rs

;

// error! References must be initialized

string

s

(

”xyzzy”

);

string

&

rs

=

s

;

// okay, rs refers to s

Pointer thì thoải mái hơn nhiều

string

*

ps

;

// uninitialized pointer: valid but risky

Thực tế là việc không có null reference nhiều khi làm cho việc sử dụng reference hiệu quả hơn sử dụng pointer, bởi vì không chúng ta không cần phải kiểm tra sự hợp lệ của reference trước khi sử dụng chúng:

void

printDouble

(

const

double

&

rd

)

{

cout

<<

rd

;

// no need to test rd; it must refer to a double

}

Mặt khác với pointer, chúng ta phải thường xuyên kiểm tra chúng có khác null hay không

void

printDouble

(

const

double

*

pd

)

{

if

(

pd

)

{

// check for null pointer

cout

<<

*

pd

;

}

}

Một điểm khác biệt quan trọng khác giữa pointer và reference là pointer có thể được gán lại để refer đến một object khác. Tuy nhiên thì reference phải luôn luôn refer đến một object mà nó đã được khởi tạo:

string

s1

(

”Nancy”

);

string

s2

(

”Clancy”

);

string

&

rs

=

s1

;

// rs refers to s1

string

*

ps

=

&

s1

;

// ps points to s1

rs

=

s2

;

// rs still refers to s1, but s1’s value is now “Clancy”

ps

=

&

s2

;

// ps now points to s2; s1 is unchanged

Nói chung, bạn nên sử dụng con trỏ bất cứ khi nào bạn cần xem xét khả năng mà nó không refer đến gì cả (trường hợp mà bạn có thể cho con trỏ là null) hoặc bất cứ khi nào bạn cần khả năng refer đến những object khác nhau tại những thời điểm khác nhau (trường hợp mà bạn có thể thay đổi đối tượng con trỏ trỏ vào). Bạn nên sử dụng reference bất cứ khi nào có một object mà nó refer đến và bạn cũng biết rằng một khi nó đã refer đến object đó thì nó sẽ không thay đổi để refer đến một object khác.

Cũng có một tình huống khác mà bạn nên sử dụng reference, đó là khi bạn implement một toán tử. Ví dụ phổ biến nhất là toán tử []. Toán tử này cần phải trả về một thứ mà có thể sử dụng như đích của phép gán.

Nếu operator[] trả về một pointer thì lệnh gán phải được viết như sau:

*

v

[

5

]

=

10

;

Nhưng nó nhìn giống như là v là một vector of pointers trong khi không phải như vậy. Vì lý do này mà bạn luôn muốn operator[] trả về một reference (tuy nhiên vẫn có một ngoại lệ thú vị được đề cập trong Item 30 – More Effective C++)

http://openandfree.wordpress.com/2007/10/22/phan-bi%e1%bb%87t-pointer-va-reference/

What Are The Differences Between A Pointer Variable And A Reference Variable In C++?

The direct answer

What is a reference in C++? Some specific instance of type that is not an object type.

What is a pointer in C++? Some specific instance of type that is an object type.

From the ISO C++ definition of object type:

An object type is a (possibly cv-qualified) type that is not a function type, not a reference type, and not cv void.

It may be important to know, object type is a top-level category of the type universe in C++. Reference is also a top-level category. But pointer is not.

Pointers and references are mentioned together in the context of compound type. This is basically due to the nature of the declarator syntax inherited from (and extended) C, which has no references. (Besides, there are more than one kind of declarator of references since C++ 11, while pointers are still “unityped”: &+&& vs. *.) So drafting a language specific by “extension” with similar style of C in this context is somewhat reasonable. (I will still argue that the syntax of declarators wastes the syntactic expressiveness a lot, makes both human users and implementations frustrating. Thus, all of them are not qualified to be built-in in a new language design. This is a totally different topic about PL design, though.)

Otherwise, it is insignificant that pointers can be qualified as a specific sorts of types with references together. They simply share too few common properties besides the syntax similarity, so there is no need to put them together in most cases.

Note the statements above only mentions “pointers” and “references” as types. There are some interested questions about their instances (like variables). There also come too many misconceptions.

The differences of the top-level categories can already reveal many concrete differences not tied to pointers directly:

Object types can have top-level cv qualifiers. References cannot.

Variable of object types do occupy storage as per the abstract machine semantics. Reference do not necessary occupy storage (see the section about misconceptions below for details).

A few more special rules on references:

Compound declarators are more restrictive on references.

References can collapse.

Special rules on && parameters (as the “forwarding references”) based on reference collapsing during template parameter deduction allow “perfect forwarding” of parameters.

References have special rules in initialization. The lifetime of variable declared as a reference type can be different to ordinary objects via extension.

BTW, a few other contexts like initialization involving std::initializer_list follows some similar rules of reference lifetime extension. It is another can of worms.

The misconceptions

I know references are syntactic sugar, so code is easier to read and write.

Technically, this is plain wrong. References are not syntactic sugar of any other features in C++, because they cannot be exactly replaced by other features without any semantic differences.

(Similarly, lambda-expressions are not syntactic sugar of any other features in C++ because it cannot be precisely simulated with “unspecified” properties like the declaration order of the captured variables, which may be important because the initialization order of such variables can be significant.)

C++ only has a few kinds of syntactic sugars in this strict sense. One instance is (inherited from C) the built-in (non-overloaded) operator [], which is defined exactly having same semantic properties of specific forms of combination over built-in operator unary * and binary +.

Storage

So, a pointer and a reference both use the same amount of memory.

The statement above is simply wrong. To avoid such misconceptions, look at the ISO C++ rules instead:

From [intro.object]/1:

… An object occupies a region of storage in its period of construction, throughout its lifetime, and in its period of destruction. …

From [dcl.ref]/4:

It is unspecified whether or not a reference requires storage.

Note these are semantic properties.

Pragmatics

Even that pointers are not qualified enough to be put together with references in the sense of the language design, there are still some arguments making it debatable to make choice between them in some other contexts, for example, when making choices on parameter types.

But this is not the whole story. I mean, there are more things than pointers vs references you have to consider.

If you don’t have to stick on such over-specific choices, in most cases the answer is short: you do not have the necessity to use pointers, so you don’t. Pointers are usually bad enough because they imply too many things you don’t expect and they will rely on too many implicit assumptions undermining the maintainability and (even) portability of the code. Unnecessarily relying on pointers is definitely a bad style and it should be avoided in the sense of modern C++. Reconsider your purpose and you will finally find that pointer is the feature of last sorts in most cases.

Sometimes the language rules explicitly require specific types to be used. If you want to use these features, obey the rules.

Copy constructors require specific types of cv-& reference type as the 1st parameter type. (And usually it should be const qualified.)

Move constructors require specific types of cv-&& reference type as the 1st parameter type. (And usually there should be no qualifiers.)

Overloaded operator= as special member functions requires reference types similar to 1st parameter of copy/move constructors.

Postfix ++ requires dummy int.

If you know pass-by-value (i.e. using non-reference types) is sufficient, use it directly, particularly when using an implementation supporting C++17 mandated copy elision. (Warning: However, to exhaustively reason about the necessity can be very complicated.)

If you want to operate some handles with ownership, use smart pointers like unique_ptr and shared_ptr (or even with homebrew ones by yourself if you require them to be opaque), rather than raw pointers.

If you are doing some iterations over a range, use iterators (or some ranges which are not provided by the standard library yet), rather than raw pointers unless you are convinced raw pointers will do better (e.g. for less header dependencies) in very specific cases.

If you know pass-by-value is sufficient and you want some explicit nullable semantics, use wrapper like std::optional, rather than raw pointers.

If you know pass-by-value is not ideal for the reasons above, and you don’t want nullable semantics, use {lvalue, rvalue, forwarding}-references.

Even when you do want semantics like traditional pointer, there are often something more appropriate, like observer_ptr in Library Fundamental TS.

The only exceptions cannot be worked around in the current language:

When you are implementing smart pointers above, you may have to deal with raw pointers.

Specific language-interoperation routines require pointers, like operator new. (However, cv-void* is still quite different and safer compared to the ordinary object pointers because it rules out unexpected pointer arithmetics unless you are relying on some non conforming extension on void* like GNU’s.)

Function pointers can be converted from lambda expressions without captures, while function references cannot. You have to use function pointers in non-generic code for such cases, even you deliberately do not want nullable values.

So, in practice, the answer is so obvious: when in doubt, avoid pointers. You have to use pointers only when there are very explicit reasons that nothing else is more appropriate. Except a few exceptional cases mentioned above, such choices are almost always not purely C++-specific (but likely to be language-implementation-specific). Such instances can be:

You have to serve to old-style (C) APIs.

You have to meet the ABI requirements of specific C++ implementations.

You have to interoperate at runtime with different language implementations (including various assemblies, language runtime and FFI of some high-level client languages) based on assumptions of specific implementations.

You have to improve efficiency of the translation (compilation & linking) in some extreme cases.

You have to avoid symbol bloat in some extreme cases.

Language neutrality caveats

If you come to see the question via some Google search result (not specific to C++), this is very likely to be the wrong place.

References in C++ is quite “odd”, as it is essentially not first-class: they will be treated as the objects or the functions being referred to so they have no chance to support some first-class operations like being the left operand of the member access operator independently to the type of the referred object. Other languages may or may not have similar restrictions on their references.

References in C++ will likely not preserve the meaning across different languages. For example, references in general do not imply nonnull properties on values like they in C++, so such assumptions may not work in some other languages (and you will find counterexamples quite easily, e.g. Java, C#, …).

There can still be some common properties among references in different programming languages in general, but let’s leave it for some other questions in SO.

(A side note: the question may be significant earlier than any “C-like” languages are involved, like ALGOL 68 vs. PL/I.)

Nhi Khoa – Covid Reference

< < < Trang chủ

Bởi Tim Niehues & Jennifer Neubert

Lời cảm ơn: Quyển sách này sẽ không thể hoàn thành nếu không có sự giúp đỡ tận tình của Andrea Groth (Helios Klinikum Krefeld). Chúng tôi xin chân thành cảm ơn BS. Lars Dinkelbach (Đại học Heinrich Heine Đại học Düssel- dorf)  đã  hiệu đính.

Nhiễm SARS-CoV-2 ở trẻ em

Các nghiên cứu về nguy cơ mắc phải SARS-CoV-2 ở trẻ em so với người lớn đã cho thấy các kết quả trái ngược nhau (Mehta 2020, Gudbjartsson 2020, Bi 2020). Vai trò xác định trẻ em trong quá trình lây nhiễm SARS-CoV-2 chưa được hiểu đầy đủ. Các nghiên cứu dựa trên quần thể được thực hiện cho đến nay, cho thấy trẻ em có thể không phải là yếu tố chính trong việc lan truyền bệnh COVID-19 (Gudbjartsson 2020). Vẫn đang thiếu các bằng chứng từ các nghiên cứu về huyết thanh học.

Diễn tiến COVID-19 ở trẻ em thường không có triệu chứng hoặc ít nghiêm trọng hơn so với người lớn (Zimmermann 2020, Parri 2020, Ludvigsson 2020). Về vấn đề này, COVID khác biệt đáng kể so với các bệnh hô hấp do virus khác mà có thể gây tử vong (ví dụ RVS ở trẻ sơ sinh). Đại dịch SARS-CoV-2 gây ra một tổn hại lớn ngoài ý muốn với trẻ em khi phải xa môi trường giáo dục (nhà giữ trẻ, trường học,…) và vì cha mẹ lo lắng về Covid 19 tìm kiếm phương thức dự phòng mà quên các nhu cầu y tế khác như  tiêm phòng (Bramer 2020) hoặc ngay cả khi con cái của họ cần được cấp cứu (Lazzerini 2020).

Các chủng virus corona lưu hành phổ biến ở trẻ em: ái tính, thời gian ủ bệnh và lây lan

Một đặc điểm chuỗi đơn RNA của virus corona là khả năng đột biến và tái tổ hợp nhanh chóng tạo ra các chủng virus corona mới có thể lây lan từ động vật sang người.  Chúng đã gây ra các vụ dịch có tỷ lệ tử vong đáng kể (10% ở bệnh SARS-CoV tại Hồng Kông vào năm 2002; hơn 30% ở bệnh MERS-CoV tại Ả Rập Saudi vào năm 2012). Vì tỷ lệ tử vong ở cả hai đều cao nên cả SARS-CoV và MERS-CoV đều ít có khả năng lây truyền cộng đồng lâu dài. Theo đó, không có trường hợp nhiễm SARS-CoV nào ở người được báo cáo kể từ tháng 7 năm 2003.

Người ta ước tính rằng, đối với SARS-CoV-2, một người có thể lây nhiễm cho 2-3 người khác. Trong các ổ dịch (ví dụ: ổ dịch tại bệnh viện), con số này có thể cao hơn nhiều. Trong cả SARS- CoV và MERS-CoV, các trường hợp siêu lây nhiễm đã được báo cáo khi một ca bệnh lây cho 22 (SARS) hoặc thậm chí 30 người khác (MERS), đặc biệt là trong các ổ dịch tại bệnh viện. Với SARS-CoV, tổng cộng có 41 trẻ em đã được báo cáo nhiễm bệnh và không có trường hợp tử vong. Tương tự, ở MERS-CoV, chỉ có 38 trẻ em được báo cáo bị nhiễm bệnh trong hai nghiên cứu, với chỉ 2 trường hợp tử vong (Zimmermann 2020).

Dịch tễ học COVID-19 ở trẻ em

Vào ngày 6 tháng 4, CDC Mỹ đã báo cáo có 2.572 (1,7%) trẻ em dưới 18 tuổi mắc COVID-19 trong số 149.082 ca nhiễm từ ngày 12 tháng 2 đến ngày 2 tháng 4 năm 2020. Dữ liệu có sẵn hết sức hạn chế (dưới 10% dữ liệu có mô tả triệu chứng, 13% dữ liệu về các bệnh kèm,  33% đề cập liệu trẻ có phải nhập viện hay không). Ba trường hợp tử vong đã được báo cáo cho CDC nhưng không bao gồm các thông tin cụ thể. Độ tuổi trung vị là 11 và 57% là trẻ trai.  15 trẻ em phải chuyển vào ICU (≤2%). Trẻ <1 tuổi chiếm tỷ lệ nhập viện cao nhất (15-62%) (CDC 2020). Báo cáo từ CDC Trung Quốc (Dong 2020) bao gồm 2.143 bệnh nhi từ ngày 16 tháng 1 đến ngày 8 tháng 2 năm 2020. Chỉ có 731 trẻ em (34,1%) được xác nhận chẩn đoán bằng xét nghiệm. Độ tuổi trung vị là 7 với 56,6% bé trai, dưới 5% được phân loại là bệnh nặng và dưới 1% là nguy kịch. Một trẻ 10 tháng tuổi ở Trung Quốc bị nhiễm SARS-CoV-2 được báo cáo là đã chết vì lồng ruột và suy đa tạng (Lu X 2020). Trung Tâm Kiểm Soát Và Phòng Ngừa Bệnh Tật Hàn Quốc vào ngày 20 tháng 3 đã báo cáo rằng 6,3% trong tổng số các trường hợp mắc COVID-19 là trẻ em dưới 19 tuổi; bên cạnh đó, trẻ em được ghi nhận là chỉ mắc bệnh nhẹ (Trung Tâm Kiểm Soát Và Phòng Ngừa Bệnh Tật Hàn Quốc. Thông cáo báo chí, https://www.cdc.go.kr). Dữ liệu của Ý được công bố vào ngày 18 tháng 3 cho thấy chỉ có 1,2% là trẻ em trong tổng số 22.512 trường hợp mắc COVID-19; không có trường hợp tử vong nào được ghi nhận trong nghiên cứu này và cả nghiên cứu đoàn hệ ở Madrid, Tây Ban Nha (ngày 2 đến 16 tháng 3) (Livingstone 2020, Tagarro 2020).

Hệ thống giám sát Châu Âu (TESSy) thu thập dữ liệu từ các quốc gia Châu Âu và Vương quốc Anh về các ca nhiễm COVID-19 được xác nhận bởi phòng thí nghiệm. Trong số 576.024 ca nhiễm COVID-19 được xác nhận bởi phòng thí nghiệm, 0.7% ca nhiễm từ 0-4 tuổi, 0.6% từ 5-9 tuổi, 0.9% từ 10-14 tuổi (https://covid19-surveillance-report.ecdc.europa.eu).

Diễn tiến tự nhiên và các yếu tố nguy cơ dẫn đến biến chứng bệnh

Thời gian ủ bệnh được cho là từ 3-7 ngày (trong khoảng 1-14 ngày) (She 2020), khởi phát lâm sàng từ 5-8 ngày sau khi nhiễm virus. Trẻ em thường không có triệu chứng hoặc bệnh ít nặng hơn so với người lớn (Zimmermann P 2020, Parri 2020). Trong tổng số 100 trẻ nhiễm SARS-CoV-2 ở Ý, 21% không có triệu chứng, 58% bệnh nhẹ, 19% bệnh nặng và 1% ở trong tình trạng nguy kịch (Parri 2020).

Tại thời điểm 10 ngày sau khi khởi phát triệu chứng, phản ứng viêm quá mức có thể xuất hiện gây bệnh nặng hơn và có khả năng gây tử vong, đặc biệt ở các nhóm nguy cơ cao. Biểu hiện lâm sàng có thể kéo dài trong 1-2 tuần, nhưng sẽ kéo dài hơn ở những trường hợp có biến chứng. Vì dữ liệu còn hạn chế, nên vẫn chưa rõ nhóm trẻ nào có nguy cơ cao mắc biến chứng, ví dụ: trẻ em có các bệnh nền như bệnh phổi hoặc tim mạch, suy giảm thần kinh nặng, suy giảm miễn dịch hoặc trẻ đang trong tình trạng nguy kịch, v.v … Tương tự như cúm, một số trẻ có thể nhạy cảm về di truyền hơn (Clohisey 2019). Điều thú vị là trong một cuộc khảo sát nhanh từ 25 quốc gia gồm 10.000 trẻ em mắc ung thư có nguy cơ nhiễm COVID-19 và 200 trẻ được xét nghiệm, chỉ có 9 trẻ dương tính với SARS-CoV-2. Trẻ em thường mắc bệnh không triệu chứng hoặc bị bệnh nhẹ (Hrusak 2020).

Trong hệ thống giám sát Châu Âu (TESSy), tử vong ở trẻ em dưới 15 tuổi là rất hiếm, 4 trong số 44.695 trẻ 0.009%) được báo cáo. Tỷ lệ nhập viện cao hơn ở trẻ em dưới năm tuổi, đặc biệt là ở trẻ sơ sinh so với người từ 5-29 tuổi. Điều đó khẳng định rằng trẻ nhỏ ít nhập viện hơn. Ở các trẻ nhỏ hơn, bệnh nặng cần chuyển vào ICU thường không nhiều. Khả năng nhập viện cao hơn ở trẻ có bệnh nền, hiếm gặp diễn tiến nặng. (https://covid19-surveillance-report.ecdc.europa.eu).

Một nghiên cứu cắt ngang bao gồm 48 trẻ mắc COVID-19 (trung bình 13 tuổi, được chuyển vào 46 Đơn vị hồi sức tích cực Nhi ở Bắc Mỹ từ ngày 14 tháng 3 đến 3 tháng 4 năm 2020), 40 bệnh nhi (83%) có bệnh kèm theo đáng kể và 18 bệnh nhân (38%) cần phải thở máy. Các liệu pháp trúng đích đã được sử dụng ở 28 bệnh nhân (61%, chủ yếu là HCQ). Hai bệnh nhân đã chết (4%) và 15 bệnh nhân (31%) vẫn tiếp tục nhập viện, 3 bệnh nhân vẫn cần hỗ trợ thở máy và một người phải điều trị bằng ECMO (Shekerdemian 2020).

Tính đến ngày 11 tháng 5, 74 trung tâm ở Đức đã báo cáo 137 trường hợp nhập viện Nhi khoa, 15% phải chuyển vào ICU, 55.6% bệnh nhân ở ICU có một bệnh nền, chủ yếu là các bệnh về phổi hoặc tim mạch (www.dgpi.de).

Sinh lý bệnh và miễn dịch học

Mô hình biểu hiện mô của thụ thể CoV-2 angiotensin chuyển enzyme (ACE2) và serine protease xuyên màng TMPRSS2 (cần thiết cho sự xâm nhập tế bào của CoV-2) cũng như tính hướng mô của COV-2 ở trẻ em vẫn chưa được hiểu rõ. ACE2 có ở các tế bào đường thở, phổi, các tế bào niêm mạc (mi mắt, mí mắt, khoang mũi), ruột và trên các tế bào miễn dịch (bạch cầu đơn nhân, tế bào lympho, bạch cầu trung tính) (Molloy 2020, bài tổng quan của Brodin 2020). Cần làm rõ liệu virus có tấn công các tế bào thần kinh hay không (ví dụ: ảnh hưởng đến não bộ đang phát triển của trẻ sơ sinh).

Cơ quan đích của virus SARS-CoV-2 là đường hô hấp. Nhiễm trùng đường hô hấp cực kỳ phổ biến ở trẻ em, người ta dự đoán rằng có những loại virus khác cùng tồn tại với virus corona trong đường hô hấp của trẻ, điều đó có thể hạn chế sự phát triển và tăng sinh của SARS-CoV-2. Các đo lường tải lượng hệ thống của các virus khác nhau trong đường hô hấp ở trẻ em đang được tiến hành. Điểm mấu chốt trong các giai đoạn bệnh học miễn dịch muộn của viêm phổi COVID- 19 là Hội chứng Hoạt Hóa Đại Thực Bào (MAS–Macrophage activation syndrome) – như pha tăng đáp ứng viêm với cơn bão cytokine và Hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS), thường trong vòng 10-12 ngày sau khi khởi phát triệu chứng. Nhìn chung, hội chứng suy hô hấp cấp tính (ARDS) ở trẻ em khó xảy ra hơn so với người lớn khi có nhiễm trùng đường hô hấp. Trong đại dịch cúm H1N1 năm 2009, trẻ dưới 1 tuổi là yếu tố nguy cơ quan trọng dẫn đến bệnh nặng và ARDS (Bautista 2010). Vẫn chưa có lời giải thích rõ ràng tại sao ARDS ít phổ biến hơn ở trẻ em so với người lớn khi mắc COVID.

Trong phản ứng của hệ miễn dịch bẩm sinh, các tế bào phổi bị tổn thương do phản ứng viêm của đại thực bào và bạch cầu hạt. Dựa trên các mô hình động vật về bệnh cúm, đã có đề xuất tiêm vaccine BCG (được tiêm trong tuần đầu tiền sau sinh ở một số quốc gia để phòng bệnh Lao) có thể tăng cường khả năng miễn dịch bẩm sinh không đặc hiệu ở trẻ em đối với các bệnh nhiễm trùng như COVID- 19 (cũng được gọi là miễn dịch được huấn luyện) (Moorlag 2019). Một nghiên cứu của BCG World Atlas và mối tương quan với dữ liệu các ca mắc và tử vong do COVID-19 ở mỗi quốc gia cho thấy rằng các quốc gia không có chính sách tiêm chủng BCG đại trà (Ý, Hà Lan, Hoa Kỳ) bị ảnh hưởng nặng nề hơn so với các quốc gia có chính sách BCG lâu đời và đại trà, tiêm phòng BCG cũng làm giảm số ca mắc COVID-19 được báo cáo trong một quốc gia (Miller 2020, Hauer 2020). Dữ liệu gần đây từ một nghiên cứu lớn dựa trên quần thể không cho thấy sự giảm tỷ lệ nhiễm bệnh ở người trưởng thành từ 35 đến 41 tuổi ở Israel đã được tiêm vắc-xin BCG trong thời thơ ấu so với những người không được tiêm vắc xin này. Dữ liệu về ảnh hưởng của tiêm phòng BCG đối với mức độ nghiêm trọng của bệnh COVID-19  hiện vẫn chưa có (Hamiel 2020).

Dữ liệu về mức độ phổ biến huyết thanh IgG, IgM và chất lượng của đáp ứng miễn dịch ở trẻ em vẫn chưa đầy đủ. Chưa có bằng chứng về sự tái nhiễm ở người với CoV-2 nhưng nhìn chung, vẫn chưa rõ liệu trẻ em có đáp ứng miễn dịch bền vững với CoV-2 hay không?

Lây nhiễm

COVID-19 ở phụ nữ mang thai có thể ảnh hưởng đến thai nhi, cụ thể là suy thai, nguy cơ sinh non hoặc suy hô hấp nếu người mẹ bị bệnh nặng. Đến nay vẫn chưa có bằng chứng nào cho thấy SARS-CoV-2 có thể truyền từ mẹ sang con. Xét nghiệm nước ối, máu dây rốn, phết họng ở trẻ sơ sinh đều cho kết quả âm tính trong một nghiên cứu đoàn hệ nhỏ (Chen 2020). Schwartz đã đánh giá 5 bài báo từ Trung Quốc và xác định được 38 phụ nữ mang thai với 39 trẻ, trong đó có 30 trẻ được xét nghiệm COVID-19 và tất cả đều âm tính (Schwartz 2020). Lây truyền qua sữa mẹ chưa được ghi nhận và không có trường hợp nào phát hiện được virus SARS- CoV-2 trong sữa mẹ.

SARS-CoV-2 ở trẻ em lây truyền qua các tiếp xúc với thành viên trong gia đình và chủ yếu qua các giọt bắn. Trong một nghiên cứu tại Pháp, bệnh lây truyền từ trẻ sang trẻ và từ trẻ sang người lớn dường như không phổ biến (Danis 2019). Phơi nhiễm kéo dài với nồng độ khí dung cao có thể tạo điều kiện cho sự lây nhiễm (She 2020).

SARS-CoV-2 cũng có thể được truyền qua đường tiêu hóa. ACE2 cũng được tìm thấy trong các tế bào thực quản và biểu mô đường tiêu hóa trên cũng như các tế bào biểu mô ruột ở hồi tràng và đại tràng (She 2020). RNA của SARS-CoV-2 có thể được phát hiện trong phân của bệnh nhân (Holshue 2020). Cai cho rằng RNA của virus được phát hiện ở phân của trẻ với tỉ lệ  cao (và có thể được bài tiết 2-4 tuần) (Cai 2020). Tuy nhiên, vẫn chưa có bằng chứng trực tiếp ghi nhận về việc lây truyền qua đường phân-miệng.

Chẩn đoán và phân loại

Việc xét nghiệm virus chỉ cần thiết ở những trẻ có nghi ngờ về mặt lâm sàng. Nếu kết quả ban đầu là âm tính, nên lặp lại xét nghiệm dịch mũi họng hoặc phết họng của mẫu bệnh phẩm đường hô hấp trên hoặc đường hô hấp dưới. Lấy mẫu bệnh phẩm từ đường hô hấp dưới (khạc đàm hoặc rửa phế quản) cho kết quả nhạy hơn (Han 2020). Điều này không phải lúc nào cũng có thể làm được ở những bệnh nhân nặng và ở trẻ nhỏ.

Chẩn đoán thường được thực hiện bằng phản ứng polymera-se khuếch đại gen bằng kỹ thuật RT-PCR trên dịch tiết đường hô hấp. Đối với SARS-CoV, MERS-CoV và SARS-CoV-2, tải lượng virus trong các mẫu bệnh phảm từ đường hô hấp dưới cao hơn so với mẫu từ đường hô hấp trên.

Ở một số bệnh nhân, SARS-CoV-2 RNA âm tính trong các mẫu bệnh phẩm đường hô hấp trên, trong khi mẫu phân vẫn dương tính cho thấy nhiễm trùng đường tiêu hóa do virus có thể kéo dài  ngay cả khi đã loại bỏ virus trong đường hô hấp (Xiao 2020). Do đó xét nghiệm phân có thể có giá trị chuẩn đoán COVID-19 ở những bệnh nhân này.

Giống như các trường hợp nhiễm virus khác, chuyển đổi huyết thanh CoV-2 IgM và IgG sẽ xuất hiện sau vài ngày (IgM) đến 1-3 tuần (IgG) sau khi nhiễm bệnh và nó có hoặc không thể chỉ ra khả năng miễn dịch bảo vệ (vẫn được xác định). Điều thú vị là chuyển đổi huyết thanh không triệu chứng đã đưa ra giả thuyết ở một số ít nhân viên y tế (tuổi trung bình 40) đã phơi nhiễm với một đứa trẻ mắc COVID-19 tại một đơn vị lọc máu nhi khoa (Hains 2020).

Bảng 1. Phân loại COVID ở trẻ em (Shen 2020)

1 Không triệu chứng, không có bất kỳ triệu chứng lâm sàng nào

2 Sốt nhẹ, mệt mỏi, đau cơ và các triệu chứng nhiễm trùng đường hô hấp cấp tính

3 Viêm phổi mức độ trung bình, sốt và ho, ho có đàm, khò khè, nhưng không có hạ oxy máu

4 Sốt cao, ho, thở nhanh, độ bão hoà oxy dưới 92%, lơ mơ

5 Tiến triển nhanh chóng nguy kịch đến hội chứng suy hô hấp cấp ARDS hoặc suy hô hấp

Kết quả xét nghiệm và hình ảnh học

Các nghiên cứu không cho thấy các kết quả về xét nghiệm và/hoặc hình ảnh học ở trẻ mắc COVID-19 thể nhẹ ngoại trú. Lúc nhập viện, số lượng bạch cầu thường là bình thường. Ở một số ít trẻ em, số lượng bạch cầu lympho giảm đã được ghi nhận. Ngược lại, người trưởng thành (với phản ứng viêm quá mức và bão cytokine) thường có sự gia tăng bạch cầu trung tính và giảm tế bào lympho. Ở một số bệnh nhân, các thông số về tình trạng viêm như CRP và Procalcitonin có thể tăng nhẹ hoặc bình thường, trong khi đó tăng men gan, CK-MB và D-dimer ở một số bệnh nhân. LDH dường như sẽ tăng trong trường hợp bệnh nặng và có thể được dùng để theo dõi diễn tiến ở những bệnh nhân này.

X-quang ngực chỉ nên được thực hiện ở trẻ em mắc bệnh thể vừa hoặc nặng vì chụp CT gây ra nhiễm xạ rất cao và chỉ nên được thực hiện trong những trường hợp có biến chứng hoặc có nguy cơ cao. Trong giai đoạn đầu dịch bệnh ở Trung Quốc, tất cả trẻ em đều được chụp CT ngay cả khi chúng chỉ có triệu chứng thoáng qua hoặc thậm chí không có triệu chứng; nhưng đáng ngạc nhiên là, điều này đã phát hiện những thay đổi lớn. Trên X quang ngực có hình ảnh các đốm mờ đông đặc rải rác ở hai phế trường và hình ảnh kính mờ (ground-glass opacities). Chụp CT cho kết quả tốt hơn so với X-quang ngực. Trong 20 trẻ chụp CT, 16 (80%) trẻ có một số hình ảnh bất thường (Xia 2020).

Các dấu hiệu và triệu chứng lâm sàng

Trẻ em và thanh thiếu niên

Biểu hiện lâm sàng của bệnh có vẻ tương tự như cúm. Trong thử nghiệm lâm sàng lớn nhất với 171 trẻ ở Vũ Hán, tỉ lệ sốt được báo cáo là 41% (71 trên 171 trẻ), ho trên 50% (83 trên 171 trẻ), thở nhanh ở 28% (49 trên 171 trẻ). Và có đến 27 trẻ không có triệu chứng nào (15,8%). Tại thời điểm thăm khám ban đầu, rất ít trẻ cần phải bổ sung oxy (4 trong 171 trẻ, 2,3%). Các triệu chứng khác như tiêu chảy, mệt mỏi, sổ mũi và nôn cũng được ghi nhận với tỉ lệ dưới 10% (Lu 2020). Trong một báo cáo hàng loạt ca bệnh ở Chiết Giang, có đến 10 trên 36 (28%) bệnh nhi không có triệu chứng nào cả. Không có trẻ nào có độ bão hòa oxy dưới 92% (Qiu 2020).

Trẻ sơ sinh và nhũ nhi

Zeng báo cáo 33 trẻ sơ sinh có mẹ bị nhiễm COVID-19 tại Vũ Hán. Ba trong số 33 trẻ sơ sinh (9%) nhiễm SARS-CoV-2 khởi phát sớm. Trong 3 trẻ này, có 2 trẻ có dấu hiệu viêm phổi trên hình ảnh học. Khi báo cáo được công bố (ngày 26/03/2020), một trẻ được mô tả bị đông máu nội mạch lan tỏa nhưng cuối cùng tất cả đều có dấu hiệu sinh tồn ổn định sau 3 tuần nhiễm  bệnh (Zeng L 020). Trong một nghiên cứu đoàn hệ thứ hai, 9 trẻ sơ sinh từ 1 đến 9 tháng tuổi được mô tả không có bất kỳ biến chứng nghiêm trọng nào (Wei 2020). Liệu có biến chứng dài hạn do COVID-19 ở trẻ sơ sinh và nhũ nhi hay không? Tại thời điểm này, chúng ta chưa thể đánh giá được. Hiện tại, không nên tách trẻ mới sinh khỏe mạnh khỏi các bà mẹ nghi nhiễm COVID-19 (CDC-2 2020). Rõ ràng trẻ sinh non hoặc trẻ sơ sinh đã phơi nhiễm với SARS-CoV-2 cần được theo dõi kỹ càng tại bệnh viện và/hoặc bác sĩ nhi khoa. Nếu có dấu hiệu COVID (ví dụ: ăn kém, nhiệt độ không ổn định, nhịp tim nhanh/khó thở) cần phải nhập viện, làm các xét nghiệm và chụp X-quang ngực. Xét nghiệm tìm SARS-CoV-2 không có ích trước ngày thứ 5 của bệnh vì còn trong giai đoạn ủ bệnh. Cần phải giữ vệ sinh tốt nhất có thể cho cả mẹ và con.

Tháng 4 năm 2020, các nhà lâm sàng học từ Anh, Pháp, Ý, Tây Ban Nha và Hoa Kỳ đã báo cáo về các trẻ em mắc hội chứng viêm nặng có triệu chứng bệnh giống bệnh Kawasaki, một số trẻ có kết quả dương tính với CoV-2, số còn lại thì không. Trước đó, Jones đã mô tả một trường hợp về bé gái 6 tháng tuổi bị sốt, phát ban và sưng nề đặc trưng của một tình trạng viêm nhiễm hiếm gặp ở trẻ em, hội chứng Kawasaki (Jones 2020).

Tám bệnh nhân ở Anh và 10 bệnh nhân ở Bergamo, Ý có các triệu chứng của bệnh Kawasaki đã được công bố, bao gồm cả trường hợp tử vong của cậu bé 14 tuổi tại Anh trong đại dịch SARS-CoV-2 (Riphagen 2020, Verdoni 2020).  Ở Bergamo, khu vực có tỷ lệ lây nhiễm cao nhất ở Ý, tỷ lệ mắc bệnh giống Kawasaki tăng khoảng 30 lần đã được báo cáo trong đại dịch SARS-CoV-2 (Verdoni 2020).

Kawasaki (Hedrich 2017, ECDC 2020) (trước đây gọi là hội chứng hạch bạch huyết niêm mạc)

“Bệnh giống bệnh Kawasaki”

Dịch tễ học Tỷ lệ hiện mắc 5-19/100.000 < 5 tuổi (Châu Âu, Hoa Kỳ), ở Đông Bắc Á cao hơn, có sự gia tăng theo mùa, mùa đông/mùa xuân, địa lý, làn sóng lây lan theo địa lý của dịch bệnh   (Rowley 2018) Tỷ lệ hiện mắc chưa rõ.

Tuổi, giới Trẻ dưới 5 tuổi chiếm 90%, cao hơn ở nam giới 5-15 tuổi, chưa rõ sự phân bố giới tính

Nguyên nhân Chưa rõ, giả thuyết: nhiễm trùng các mầm bệnh phổ biến, ví dụ như vi khuẩn, nấm và virus gây tổn thương qua trung gian miễn dịch (Dietz 2017) (Jordan-Villegas 2010, Kim 2012, Turnier 2015). Yếu tố di truyền (tần số tăng ở Châu Á và giữa các thành viên gia đình của 1 ca bệnh) Chưa rõ, chưa có giả thuyết.

Định nghĩa ca bệnh

Sốt ≥5 ngày, kết hợp ít nhất 4 trong 5 triệu chứng lâm sàng sau:

1.Viêm đỏ kết mạc 2 bên

2. Biến đổi màng nhầy ở miệng, bao gồm môi bị tiêm hoặc nứt nẻ, hầu họng bị tiêm, hoặc lưỡi đỏ dâu.

3. Thay đổi ở đầu chi, bao gồm ban đỏ ở lòng bàn tay hoặc chân, phù bàn tay, bàn chân (giai đoạn cấp) hoặc bong da xung quanh (giai đoạn hồi phục)

4. Ban đỏ đa dạng toàn thân

5. Sưng hạch cổ không hóa mủ (McCrindle 2017)

Trẻ nghi ngờ mắc KD  (Kawasaki disease) nhưng không đáp ứng các tiêu chuẩn chẩn đoán có thể mắc KD dạng không hoàn toàn hoặc không điển hình (Cimaz 2009)

1. Sốt dai dẳng, viêm (bạch cầu trung tính, CRP tăng và giảm tế bào lympho), và rối loạn chức năng một hoặc nhiều cơ quan (sốc, tim, hô hấp, thận, rối loạn tiêu hóa hoặc thần kinh) với các đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng hoặc hình ảnh và ECG. Trẻ em có đẩy đủ hoặc một phần các tiêu chí của bệnh Kawasaki cũng có thể được bao gồm.

3. Xét nghiệm PCR SARS-CoV-2 dương tính hoặc âm tính (Royal College of Paediatrics and Child Health)

Tình trạng CoV-2 trong đa số trường hợp CoV-2 Ag (PCR); Abs (Elisa) âm tính CoV-2 Ag (PCR) âm tính và Abs (Elisa) dương tính

Xét nghiệm điển hình Đánh dấu sự tăng lên của các chất phản ứng pha cấp (ví dụ, protein phản ứng C [CRP] hoặc tốc độ lắng máu [ESR]

Tăng tiểu cầu (sau ngày thứ 7 của bệnh)

Tăng bạch cầu, chuyển trái (bạch cầu trung tính tăng)

Đánh dấu sự tăng lên của các chất phản ứng pha cấp CRP, ESR

Giảm tiểu cầu

Giảm bạch cầu

Giảm tế bào lympho

Tăng cholesterol máu

Các chỉ điểm viêm cơ tim tăng Troponin, pro-BNP

Các biến chứng cấp tính Hội chứng sốc Kawasaki (KDSS) (hiếm), đặc điểm của hội chứng hoạt hóa đại thực bào (MAS) (hiếm), bất thường động mạch vành, hở van hai lá, rối loạn chức năng cơ tim tiến triển, đông máu rải rác trong lòng mạch (Kanegđaye  2009)

Biến chứng đường tiêu hóa (viêm ruột, nôn đau bụng) hiếm gặp

Biến chứng đường tiêu hóa (viêm ruột, nôn, đau bụng) rất phổ biến

Biến chứng mãn tính Bất thường động mạch (phình động mạch vành trung bình, phình động mạch vành khổng lồ CAAs) Chưa xác định; phình động mạch?

Quản lý bệnh nhân Điều trị ban đầu bằng Immunoglobulin tiêm tĩnh mạch liều cao (IVIG) (2g/kg); có ích trong việc giảm nguy cơ mắc bệnh mạch vành khi dùng trong 10 ngày kể từ khi phát sốt. Ngoài ra, axit acetylsalicylic, glucocorticoid và kháng thể đơn dòng anti-TNF đã được sử dụng Cho đến nay, hầu hết các bệnh nhân đã được điều trị bằng IVIG liều cao, glucocorticoids, ASS (Verdoni 2020, Riphagen 2020)

Điều trị kháng IVIG kèm Steroid rất phổ biến (Verdoni 2020)

Chăm sóc bệnh nhân tại các đơn vị hồi sức tích cực nhi khoa là cần thiết: tiến triển đến sốc mạch máu là phổi biển

Hỗ trợ huyết động, điều trị bằng noradrenaline và milrinone, thường phải thở máy (Riphagen 2020)

Tiên lượng Viêm mạch tự giới hạn kéo dài trung bình 12 ngày mà không cần điều trị. Nếu không được điều trị kịp thời, CAAs và đặc biệt là chứng phình động mạch có thể xảy ra ở 25% trẻ em Tiên lượng chung chưa rõ ràng.

Nặng hơn KD

Có khả năng gây tử vọng trong một số ca bệnh

Quản lý bệnh nhân

Kiểm soát nhiễm trùng

Phát hiện sớm COVID-19 và bắt buộc thực hiện cách ly. Trong môi trường nội trú và ngoại trú, nên tách riêng trẻ em mắc bệnh truyền nhiễm khỏi trẻ em khỏe mạnh không mắc bệnh. Các ổ dịch tại bệnh viện có vai trò trong sự lây truyền COVID-19. Do đó, chỉ nên cho trẻ mắc COVID-19 nhập viện nếu bác sĩ nhi khoa có kinh nghiệm cảm thấy cần thiết (ví dụ như thở nhanh, khó thở, mức bão hòa oxy dưới 92%). Tại bệnh viện, trẻ mắc COVID-19 hoặc nghi ngờ mắc cần được cách ly trong phòng riêng hoặc chuyển vào một khoa riêng biệt dành để điều trị COVID-19 với các nhân viên y tế chuyên biệt cho khoa này (ví dụ không làm việc/không trực thêm ở các khoa khác). Cần thiết có sự có mặt của phụ huynh trong việc chăm sóc trẻ bị bệnh, cả về tình cảm cũng như nuôi dưỡng trẻ.

Trong giai đoạn đỉnh điểm của đại dịch COVID-19, các biện pháp phòng ngừa trong môi trường ngoại trú và bệnh viện bao gồm kiểm soát lối vào, vệ sinh tay và đường hô hấp cẩn thận, vệ sinh và khử trùng môi trường làm việc hàng ngày, và cung cấp đồ bảo hộ (găng tay, khẩu trang, kính bảo hộ) cho mọi nhân viên y tế chăm sóc cho bệnh nhân COVID-19 hoặc nghi ngờ mắc COVID-19 (Wang 2020). Trong các đơn vị hồi sức tích cực trẻ sơ sinh (NICU), lý tưởng cần có phòng cách ly áp lực âm và lọc không khí (Lu Q 2020). Nên sử dụng mặt nạ có hệ thống tuần hoàn và bộ lọc kín. Các thủ thuật tạo ra khí dung, ví dụ đặt nội khí quản, nội soi phế quản, phun khí dung nên hạn chế càng ít càng tốt

Điều trị hỗ trợ (hỗ trợ hô hấp, điều trị giãn phế quản, sốt, bội nhiễm, hỗ trợ tâm lý xã hội)

Cho trẻ ngồi ở tư thế thẳng đứng sẽ giúp trẻ dễ thở hơn. Vật lý trị liệu sẽ rất hữu ích trong trường hợp này. Cung cấp oxy qua ống thông mũi sẽ rất quan trọng đối với trẻ vì nó sẽ làm tăng thông khí và tưới máu phổi. Thở oxy lưu lượng cao qua ống thông mũi ở trẻ sơ sinh (HFNC) đã được sử dụng rộng rãi do tính ưu việt của nó so với các phương pháp hỗ trợ hô hấp không xâm lấn khác.

Một cuộc tranh cãi lớn xảy ra về mức độ sử dụng thuốc hạ sốt ở trẻ em. Nhưng nếu trẻ mắc COVID-19 bị sốt cao, paraceta- mol hoặc ibuprofen có thể có ích. Không hạn chế nào, mặc dù ban đầu WHO cảnh báo về việc sử dụng ibuprofen, tuy nhiên hiện tại không có bằng chứng nào cho thấy việc sử dụng paracetamol hoặc ibuprofen gây hại ở trẻ em mắc COVID-19 (Day 2020).

Việc phân biệt viêm phổi do virus SARS-CoV-2 với bội nhiễm vi khuẩn sẽ khó khăn trừ khi có bằng chứng rõ ràng từ kết quả nuôi cấy hoặc các hình ảnh điển hình. Bội nhiễm vi khuẩn sẽ được điều trị theo các hướng dẫn điều trị của quốc tế và quốc gia (Mathur 2018).

Dịch bệnh virus gây căng thẳng tâm lý cho cha mẹ và gia đình cũng như nhân viên y tế, do đó, các nhân viên công tác xã hội và các nhà tâm lý học nên tham gia hỗ trợ ngay khi có thể.

Điều trị suy hô hấp

Điều trị hội chứng suy hô hấp cấp tính ở trẻ em (pARDS) đã được đánh giá (Allareddy 2019). Với những trẻ sơ sinh có pARDS thì việc thay thế surfactant phổi liều cao, thở khí NO, và thông khí tần số cao có thể đem lại hiệu quả. Ở những trẻ sơ sinh mắc bệnh nặng, lọc máu liên tục và oxy hóa qua màng ngoài cơ thế (ECMO) cần được thực hiện nếu cần thiết.

Thuốc điều trị đặc hiệu COVID-19

Khi nào điều trị bằng thuốc

Dưới sự chỉ đạo của Hiệp hội Truyền Nhiễm Nhi ở Đức (DGPI), một hội đồng chuyên gia đã đề xuất một đồng thuận về thời điểm bắt đầu điều trị bằng thuốc kháng virus hoặc thuốc điều hòa miễn dịch ở trẻ em. (Bảng 3,

https://dgpi.de/stellungnahme-medikamentoese-behandlung-von-kindern-mit-covid-19/).

Một nhóm các bác sĩ truyền nhiễm nhi khoa và dược sĩ từ các viện Bắc Mỹ đã công bố một hướng dẫn về việc sử dụng thuốc chống virus cho trẻ nhiễm SARS. Nên hạn chế điều trị bằng liệu pháp kháng virus cho trẻ mà có khả năng mang lại lợi ích cao hơn nguy cơ nhiễm độc và remdesvir là thuốc được ưa chuộng (Chiotos 2020).

Bảng 3: Đồng thuận về điều trị bẳng thuốc kháng virus hoặc điều hòa miễn dịch ở trẻ em

Độ nặng của bệnh Can thiệp

Bệnh nhẹ hoặc vừa

pCAP, nhiễm trùng đường hô hấp trên, không cần thở oxy

Điều trị triệu chứng

Không cần thuốc kháng virus hoặc

điều hòa miễn dịch

Bệnh nặng và các nhóm nguy cơ*

pCAP, cần thở oxy

Điều trị triệu chứng

Cân nhắc thuốc kháng virus

Nguy kịch cần chuyển vào ICU Điều trị triệu chứng

Cân nhắc thuốc kháng virus

Cân nhắc thuốc điều hòa miễn dịch

Hội chứng thực bào máu thứ phát HLH (Hemophagocytic lymphohistiocytosis) Điều trị bằng thuốc điều hòa miễn dịch hoặc thuốc ức chế miễn dịch

*  Bệnh tim bẩm sinh, ức chế miễn dịch, suy giảm hệ miễn dịch bẩm sinh/mắc phải, bệnh xơ nang, bệnh phổi mãn tính, bệnh thần kinh/thận/gan mạn tính, bệnh tiểu đường/ bệnh chuyển hóa.

Các chất ức chế tổng hợp RNA của virus

Remdesivir (GS-5734) có sẵn dưới dạng lọ 150 mg. Liều dùng cho trẻ em là:

< 40 kg: tiêm tĩnh mạch, liều tải: 5mg/kg sau đó 2,5 mg/kg tiêm tĩnh mạch mỗi ngày trong vòng 9 ngày.

≥ 40kg: liều tải: 200 mg sau đó 100mg mỗi ngày trong vòng 9 ngày.

Remdesivir là một adenosine nucleotide tương tự với các thuốc kháng virus phổ rộng chống lại các virus RNA khác nhau. Hợp chất trải qua quá trình chuyển hóa, kích  hoạt các chất chuyển hóa nucleotide triphosphate để ức chế RNA polymerases của virus. Remdesivir đã chứng minh hoạt tính ở in vitro và in vivo trên mô hình động vật để kháng lại MERS và SARS-CoV. Remdesivir có khả năng dung nạp tốt và có tác động tiềm năng đến việc giảm tải lượng virus và tỷ lệ tử vong do bệnh Ebola tại Congo vào năm 2018 (Mulangu 2019) . Ở châu Âu, loại thuốc này hiếm khi được sử dụng ở trẻ em, vì vậy phải cực kỳ thận trọng. Thuốc có thể được sử dụng thông qua chương trình “cứu trợ khẩn cấp” (compassionate use)  (https://rdvcu.gilead.com)

Lopinavir/r (LPV/r, Kaletra®) là một công thức phối hợp của lopinavir và ritonavir, trong đó ritonavir có tác dụng như một chất làm tăng dược động học (tăng cường). LPV/r là một chất ức chế protease HIV-1 được sử dụng thành công ở trẻ nhiễm HIV như là một phần của liệu pháp điều trị kết hợp kháng retrovirus hoạt tính cao (PENTA Group, 2015).  Trong dịch SARS, LPV/r đã được khuyến cáo như là một lựa chọn điều trị. Một nghiên cứu gần đây ở bệnh nhân COVID-19 trưởng thành không cho thấy ảnh hưởng đến kết cục chính trong một thử nghiệm lâm sàng có đối chứng. Mặc dù đã có nhiều kinh nghiệm sử dụng LPV/r trong HIV, không nên sử dụng cho trẻ em mắc COVID-19 vì có vẻ không có hiệu quả (Xem chương Điều trị, trang 233)

Ức chế sự xâm nhập của virus

Hydroxychloroquine (HCQ, Quensyl®), Chloroquine (CQ, Resochin junior®, Resochin®) Kinh nghiệm của các bác sĩ nhi khoa với HCQ/CQ (trừ bác sĩ nhi khoa điều trị cho bệnh sốt rét) là rất hạn chế. Các nhà chức trách ở Hoa Kỳ đang cảnh báo về việc sử dụng rộng rãi HCQ/CQ với COVID-19 (https://mailchi.mp/clintox/aact-acmt-aapcc-joint- statement). Không nên sử dụng HCQ hoặc CQ ở trẻ em nhiễm COVID vì dường như cả hai loại thuốc đều không có hiệu quả (xem chương Điều trị, trang 233).

Điều trị bằng thuốc điều hòa miễn dịch

Cơ sở dùng các thuốc điều hòa miễn dịch ở bệnh nhân COVID-19 xuất phát từ các biểu hiện mạnh của các cytokine hướng viêm (Interleukin-1 (IL1) và interleukin-6 (IL6)), chemokine (“bão cyto- kine“) và sự tiêu hao của các tế bào T điều hòa dẫn đến tổn thương nhu mô phổi như đã báo cáo ở các bệnh nhân nặng.

Chẹn IL-1 hoặc IL-6 có thể thành công ở trẻ em mắc bệnh (tự) viêm (đánh giá Niehues 2019). Tuy nhiên, cả hai interleukin này cũng là chìa khóa cho đáp ứng miễn dịch sinh lý và các tác dụng phụ nặng nề của thuốc điều hòa miễn dịch đã được báo cáo. Ở người lớn mắc COVID-19, việc dùng thuốc chẹn interleukin-1/6 có thể có ích (xem chương Điều trị). Trong tình huống hiếm gặp, tình trạng của trẻ xấu đi do phản ứng viêm quá mức và đề kháng với các phương pháp điều trị khác, tocilizumab hoặc anakinra có thể là một lựa chọn.

Tocilizumab (Roactemra®) có sẵn dưới dạng các lọ 80/200/400 mg (20 mg/ml). Liều lượng là

<30 kg: 12 mg/kg tiêm tĩnh mạch, 1 lần/ngày, có thể lặp lại mỗi 8 giờ.

≥30 kg: 8mg/kg tiêm tĩnh mạch 1 lần/ngày (tối đa 800 mg)

Các tác dụng phụ (dựa trên việc sử dụng lâu dài trong các bệnh viêm khớp mạn tính và sử dụng kết hợp với các thuốc điều hòa miễn dịch khác): nhiễm khuẩn hoặc nhiễm trùng cơ hội nặng, rối loạn miễn dịch (phản ứng phản vệ, kích hoạt đại thực bào đe dọa tính mạng), bệnh vẩy nến, viêm mạch máu, tràn khí màng phổi, tăng áp động mạch phổi đe dọa tính mạng, suy tim, xuất huyết tiêu hóa, viêm túi thừa, thủng đường tiêu hóa (đánh giá Niehues 2019).

Anakinra  (Kineret®) có sẵn dưới dạng ống tiêm 100 mg (được bảo quản ở 4-8°C). Liều dùng là 2-4 mg/kg tiêm dưới da 1 lần/ ngày khi viêm quá mức vẫn còn. Sau đó, giảm liều 10-30% mỗi ngày. Các tác dụng phụ (dựa trên việc sử dụng lâu dài trong các bệnh viêm mãn tính và sử dụng kết hợp với các thuốc điều hòa miễn dịch khác): nhiễm khuẩn hoặc nhiễm trùng cơ hội nặng, viêm cơ tim đe dọa tính mạng, rối loạn miễn dịch, viêm phổi, viêm đại tràng, viêm gan, bệnh lý nội tiết, viêm thận, viêm da, viêm não, bệnh vẩy nến, bạch biến, giảm bạch cầu trung tính (bài tổng quan Niehues 2019).

Liệu pháp miễn dịch

Kháng thể đơn dòng tổng hợp chống lại protein gai của CoV hoặc chống lại thụ thể ACE2 hoặc kháng thể trung hòa đặc hiệu chống lại SARS-CoV-2 có trong huyết tương từ người khỏi bệnh có thể tạo khả năng bảo vệ nhưng hiện chưa sẵn có.

Interferon α dạng hít đã được dùng ở trẻ em mắc COVID-19 trong các nghiên cứu đoàn hệ ban đầu nhưng không có dữ liệu về tác dụng của nó (Qiu 2020). Interferon type-1 (ví dụ: interferon-α) là trung tâm khả năng miễn dịch chống virus. Khi virus corona (hoặc các loại virus khác) xâm nhập vào vật chủ, axit nucleic của virus kích hoạt các yếu tố điều hòa interferon như IRF3 và IRF7 thúc đẩy quá trình tổng hợp interferon type-I (IFNs).

PIMS/MIS-C/Bệnh giống như Kawasaki

Dựa trên các thông tin được công bố cho đến nay, hầu hết các bệnh nhân được điều trị bằng Immunglobulin liều cao (xem Bảng 2) và corticosteroid (Verdoni 2020). Cần thêm dữ liệu để xác định các phác đồ điều trị tối ưu cho bệnh nhân mắc MIS-C.

DOI: Tim Niehues đã nhận phí bản quyền tác giả từ chúng tôi (Wellesley, Massachusetts, Mỹ) và hoàn trả chi phí đi lại trong quá trình tư vấn cho Cơ Quan Quản Lý Thuốc Châu Âu (EMA), các ban chỉ đạo của Mạng lưới Nhi Khoa Châu Âu Trong Điều Trị AIDS – PENTA (Paediatric European Network for Treatment of AIDS) (Padua, Ý), Juvenile Inflammatory Cohort (JIR) (Lausanne, Thụy Sĩ) và đến năm 2017, Sáng kiến FIND-ID (được hỗ trợ bởi Plasma Protein Therapeutics Association (Brussels, Bỉ).

Tài liệu tham khảo

Allareddy V, Cheifetz IM. Clinical trials and future directions in pediatric acute respiratory distress syndrome. Ann Transl Med. 2019 Oct;7(19):514. PubMed: https://pubmed.gov/31728367. Full-text: https://doi.org/10.21037/atm.2019.09.14

Arabi YM, Mandourah Y, Al-Hameed F, et al. Corticosteroid Therapy for Critically Ill Patients with Middle East Respiratory Syndrome. Am J Respir Crit Care Med. 2018 Mar 15;197(6):757-767. PubMed: https://pubmed.gov/29161116. Full-text: https://doi.org/10.1164/rccm.201706-1172OC

Bautista E, Chotpitayasunondh T, Gao Z, et al. Clinical aspects of pandemic 2009 influenza A (H1N1) virus infection. N Engl J Med. 2010 May 6;362(18):1708-19. PubMed: https://pubmed.gov/20445182. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMra1000449

Bi Q, Wu Y, Mei S, et al. Epidemiology and transmission of COVID-19 in 391 cases and 1286 of their close contacts in Shenzhen, China: a retrospective cohort study. Lancet Infect Dis. 2020 Apr 27:S1473-3099(20)30287-5. PubMed: https://pubmed.gov/32353347. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30287-5

Bramer CA, Kimmins LM, Swanson R, et al. Decline in Child Vaccination Coverage During the COVID-19 Pandemic – Michigan Care Improvement Registry, May 2016-May 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 May 22;69(20):630-631. PubMed: https://pubmed.gov/32437340. Full-text: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6920e1.

Brodin P. Why is COVID-19 so mild in children? Acta Paediatr. 2020 Mar 25. PubMed: https://pubmed.gov/32212348. Full-text: https://doi.org/10.1111/apa.15271

Cai J, Xu J, Lin D, et al. A Case Series of children with 2019 novel coronavirus infection: clinical and epidemiological features. Clin Infect Dis. 2020 Feb 28. pii: 5766430. PubMed: https://pubmed.gov/32112072. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa198

CDC COVID-19 Response Team. Coronavirus Disease 2019 in Children – United States, February 12-April 2, 2020. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2020 Apr 10;69(14):422-426. PubMed: https://pubmed.gov/32271728. Full-text: https://doi.org/10.15585/mmwr.mm6914e4

CDC (2). Considerations for Inpatient Obstetric Healthcare Settings. April 2020. Full-text: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/hcp/inpatient-obstetric-healthcare-guidance.html. Accessed 20 April 2020.

Chen H, Guo J, Wang C, et al. Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records. Lancet. 2020 Mar 7;395(10226):809-815. PubMed: https://pubmed.gov/32151335. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30360-3

Chiotos K, Hayes M, Kimberlin DW, et al. Multicenter initial guidance on use of antivirals for children with COVID-19/SARS-CoV-2. J Pediatric Infect Dis Soc. 2020 Apr 22:piaa045. PubMed: https://pubmed.gov/32318706. Full-text: https://doi.org/10.1093/jpids/piaa045

Cimaz R, Sundel R. Atypical and incomplete Kawasaki disease. Best Pract Res Clin Rheumatol. 2009 Oct;23(5):689-97. PubMed: https://pubmed.gov/19853833. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.berh.2009.08.010.

Clohisey S, Baillie JK. Host susceptibility to severe influenza A virus infection. Crit Care. 2019 Sep 5;23(1):303. PubMed: https://pubmed.gov/31488196. Full-text: https://doi.org/10.1186/s13054-019-2566-7

Danis K Cluster of coronavirus disease 2019 (Covid-19) in the French Alps, Clin Infect Dis.Danis K, Epaulard O, Bénet T, et al. Cluster of coronavirus disease 2019 (Covid-19) in the French Alps, 2020. Clin Infect Dis. 2020 Apr 11:ciaa424. PubMed: https://pubmed.gov/32277759. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa424

Day M. Covid-19: European drugs agency to review safety of ibuprofen. BMJ. 2020 Mar 23;368:m1168. PubMed: https://pubmed.gov/32205306. Full-text: https://doi.org/10.1136/bmj.m1168

DeBiasi RL, Song X, Delaney M, et al. Severe COVID-19 in Children and Young Adults in the Washington, DC Metropolitan Region. J Pediatr. 2020 May 13. PubMed: https://pubmed.gov/32405091. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jpeds.2020.05.007

Dietz SM, van Stijn D, Burgner D, et al. Dissecting Kawasaki disease: a state-of-the-art review. Eur J Pediatr. 2017 Aug;176(8):995-1009. PubMed: https://pubmed.gov/28656474. Full-text: https://doi.org/10.1007/s00431-017-2937-5

Dong Y, Mo X, Hu Y, et al. Epidemiology of COVID-19 Among Children in China. Pediatrics. 2020 Mar 16. pii: peds.2020-0702. PubMed: https://pubmed.gov/32179660. Full-text: https://doi.org/10.1542/peds.2020-0702

Dunn M, Muthu N, Burlingame CC, et al. Reducing Albuterol Use in Children With Bronchiolitis. Pediatrics. 2020 Jan;145(1). pii: peds.2019-0306. PubMed: https://pubmed.gov/31810996. Full-text: https://doi.org/10.1542/peds.2019-0306

European Centre for Disease Prevention and Control. Paediatric inflammatory multisystem syndrome and SARS-CoV-2 infection in children – 15 May 2020. ECDC: Stockholm; 2020. Full-text: https://www.ecdc.europa.eu/en/publications-data/paediatric-inflammatory-multisystem-syndrome-and-SARS-CoV-2-rapid-risk-assessment

Garazzino S, Montagnani C, Donà D, et al. Multicentre Italian study of SARS-CoV-2 infection in children and adolescents, preliminary data as at 10 April 2020. Euro Surveill. 2020 May;25(18):2000600. PubMed: https://pubmed.gov/32400362. Full-text: https://doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2020.25.18.2000600.

Gudbjartsson DF, Helgason A, Jonsson H, et al. Spread of SARS-CoV-2 in the Icelandic Population. N Engl J Med. 2020 Apr 14:NEJMoa2006100. PubMed: https://pubmed.gov/32289214. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2006100

Hains DS, Schwaderer AL, Carroll AE, et al. Asymptomatic Seroconversion of Immunoglobulins to SARS-CoV-2 in a Pediatric Dialysis Unit. JAMA. 2020 May 14:e208438. PubMed: https://pubmed.gov/32407440. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.8438

Hamiel U, Kozer E, Youngster I. SARS-CoV-2 Rates in BCG-Vaccinated and Unvaccinated Young Adults. JAMA. 2020 May 13:e208189. PubMed: https://pubmed.gov/32401274. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.8189

Han H, Luo Q, Mo F, Long L, Zheng W. SARS-CoV-2 RNA more readily detected in induced sputum than in throat swabs of convalescent COVID-19 patients. Lancet Infect Dis. 2020 Mar 12. pii: S1473-3099(20)30174-2. PubMed: https://pubmed.gov/32171389. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30174-2

Hauer J, Fischer U, Auer F, Borkhardt A. Regional BCG vaccination policy in former East- and West-Germany may impact on both severity of SARS-CoV-2 and incidence of childhood leukemia. Full-text: https://www.gpoh.de/fileadmin/user_upload/J._Hauer_et_al__Leukemia_2020__PrePrint.pdf

Hedrich CM, Schnabel A, Hospach T. Kawasaki Disease. Front Pediatr. 2018 Jul 10;6:198. PubMed: https://pubmed.gov/30042935. Full-text: https://doi.org/10.3389/fped.2018.00198. eCollection 2018.

Holshue ML, DeBolt C, Lindquist S, et al. First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. N Engl J Med. 2020 Mar 5;382(10):929-936. PubMed: https://pubmed.gov/32004427. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001191

Hrusak O, Kalina T, Wolf J. Flash survey on severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 infections in paediatric patients on anticancer treatment. European Journal of Cancer 2020 April 7. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.ejca.2020.03.021

Jones VG, Mills M, Suarez D, et al. COVID-19 and Kawasaki Disease: Novel Virus and Novel Case. Hosp Pediatr. 2020 Apr 7:hpeds.2020-0123. PubMed: https://pubmed.gov/32265235. Full-text: https://doi.org/10.1542/hpeds.2020-0123

Jordan-Villegas A, Chang ML, Ramilo O, Mejías A. Concomitant respiratory viral infections in children with Kawasaki disease. Pediatr Infect Dis J. 2010 Aug;29(8):770-2. PubMed: https://pubmed.gov/20354462. Full-text: https://doi.org/10.1097/INF.0b013e3181dba70b.

Kanegaye JT, Wilder MS, Molkara D, et al. Recognition of a Kawasaki disease shock syndrome. Pediatrics. 2009 May;123(5):e783-9. PubMed: https://pubmed.gov/19403470. Full-text: https://doi.org/10.1542/peds.2008-1871.

Lazzerini M, Barbi E, Apicella A, Marchetti F, Cardinale F, Trobia G. Delayed access or provision of care in Italy resulting from fear of COVID-19. Lancet Child Adolesc Health. 2020 Apr 9. pii: S2352-4642(20)30108-5. PubMed: https://pubmed.gov/32278365. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2352-4642(20)30108-5

Lee N, Allen Chan KC, Hui DS, et al. Effects of early corticosteroid treatment on plasma SARS-associated Coronavirus RNA concentrations in adult patients. J Clin Virol. 2004 Dec;31(4):304-9. PubMed: https://pubmed.gov/15494274. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.jcv.2004.07.006

Livingston E, Bucher K. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Italy. JAMA. 2020 Mar 17. pii: 2763401. PubMed: https://pubmed.gov/32181795. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4344

Lu Q, Shi Y. Coronavirus disease (COVID-19) and neonate: What neonatologist need to know. J Med Virol. 2020 Mar 1. PubMed: https://pubmed.gov/32115733. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25740

Lu X, Zhang L, Du H, et al. SARS-CoV-2 Infection in Children. N Engl J Med. 2020 Mar 18. PubMed: https://pubmed.gov/32187458. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2005073

Ludvigsson JF. Systematic review of COVID-19 in children shows milder cases and a better prognosis than adults. Acta Paediatr. 2020 Jun;109(6):1088-1095. PubMed: https://pubmed.gov/32202343. Full-text: https://doi.org/10.1111/apa.15270

McCrindle BW, Rowley AH, Newburger JW, et al. Diagnosis, Treatment, and Long-Term Management of Kawasaki Disease: A Scientific Statement for Health Professionals From the American Heart Association. Circulation. 2017 Apr 25;135(17):e927-e999. PubMed: https://pubmed.gov/28356445. Full-text: https://doi.org/10.1161/CIR.0000000000000484

Mehta NS, Mytton OT, Mullins EWS, et al. SARS-CoV-2 (COVID-19): What do we know about children? A systematic review. Clin Infect Dis. 2020 May 11:ciaa556. PubMed: https://pubmed.gov/32392337. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa556

Molloy EJ, Bearer CF. COVID-19 in children and altered inflammatory responses. Pediatr Res. 2020 Apr 3. pii: 10.1038/s41390-020-0881-y. PubMed: https://pubmed.gov/32244248. Full-text: https://doi.org/10.1038/s41390-020-0881-y

Moorlag SJCFM, Arts RJW, van Crevel R, Netea MG. Non-specific effects of BCG vaccine on viral infections. Clin Microbiol Infect. 2019 Dec;25(12):1473-1478. PubMed: https://pubmed.gov/31055165. Full-text: https://doi.org/10.1016/j.cmi.2019.04.020

Mulangu S, Dodd LE, Davey RT Jr, et al. A Randomized, Controlled Trial of Ebola Virus Disease Therapeutics. N Engl J Med. 2019 Dec 12;381(24):2293-2303. PubMed: https://pubmed.gov/31774950. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMoa1910993

Niehues T, Ozgur TT. The Efficacy and Evidence-Based Use of Biologics in Children and Adolescents. Dtsch Arztebl Int. 2019 Oct 18;116(42):703-710. PubMed: https://pubmed.gov/31711560. Full-text: https://doi.org/arztebl.2019.0703

Ogimi C, Englund JA, Bradford MC, Qin X, Boeckh M, Waghmare A. Characteristics and Outcomes of Coronavirus Infection in Children: The Role of Viral Factors and an Immunocompromised State. J Pediatric Infect Dis Soc. 2019 Mar 28;8(1):21-28. PubMed: https://pubmed.gov/29447395. Full-text: https://doi.org/10.1093/jpids/pix093

Paediatric European Network for Treatment of AIDS (PENTA). Once vs. twice-daily lopinavir/ritonavir in HIV-1-infected children. AIDS. 2015 Nov 28;29(18):2447-57. PubMed: https://pubmed.gov/26558544. Full-text: https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000862

Parri N, Lenge M, Buonsenso D; Coronavirus Infection in Pediatric Emergency Departments (CONFIDENCE) Research Group. Children with Covid-19 in Pediatric Emergency Departments in Italy. N Engl J Med. 2020 May 1:NEJMc2007617. PubMed: https://pubmed.gov/32356945. Full-text: https://doi.org/10.1056/NEJMc2007617

Qiu H, Wu J, Hong L, Luo Y, Song Q, Chen D. Clinical and epidemiological features of 36 children with coronavirus disease 2019 (COVID-19) in Zhejiang, China: an observational cohort study. Lancet Infect Dis. 2020 Mar 25. pii: S1473-3099(20)30198-5. PubMed: https://pubmed.gov/32220650. Full-text: https://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30198-5

Riphagen S, Gomez X, Gonzalez-Martinez C, Wilkinson N, Theocharis P. Hyperinflammatory shock in children during COVID-19 pandemic. Lancet. 2020 May 23;395(10237):1607-1608. PubMed: https://pubmed.gov/32386565. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31094-1

Rowley AH, Shulman ST. The Epidemiology and Pathogenesis of Kawasaki Disease. Front Pediatr. 2018 Dec 11;6:374. PubMed: https://pubmed.gov/30619784. Full-text: https://doi.org/10.3389/fped.2018.00374. eCollection 2018.

Royal College of Paediatrics and Child Health, editor. Guidance: Paediatric multisystem inflammatory syndrome temporally associated with COVID-19. UK: Royal College of Paediatrics and Child Health; 2020. Full-text: https://www.rcpch.ac.uk/resources/guidance-paediatric-multisystem-inflammatory-syndrome-temporally-associated-covid-19

Russell CD, Millar JE, Baillie JK. Clinical evidence does not support corticosteroid treatment for 2019-nCoV lung injury. Lancet. 2020 Feb 15;395(10223):473-475. PubMed: https://pubmed.gov/32043983. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30317-2

Schwartz DA. An Analysis of 38 Pregnant Women with COVID-19, Their Newborn Infants, and Maternal-Fetal Transmission of SARS-CoV-2: Maternal Coronavirus Infections and Pregnancy Outcomes. Arch Pathol Lab Med. 2020 Mar 17. PubMed: https://pubmed.gov/32180426. Full-text: https://doi.org/10.5858/arpa.2020-0901-SA

She J, Liu L, Liu W. COVID-19 epidemic: Disease characteristics in children. J Med Virol. 2020 Mar 31. PubMed: https://pubmed.gov/32232980. Full-text: https://doi.org/10.1002/jmv.25807

Shekerdemian LS, Mahmood NR, Wolfe KK, et al. Characteristics and Outcomes of Children With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Infection Admitted to US and Canadian Pediatric Intensive Care Units. JAMA Pediatr. 2020 May 11. PubMed: https://pubmed.gov/32392288. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2020.1948

Shen K, Yang Y, Wang T, et al. Diagnosis, treatment, and prevention of 2019 novel coronavirus infection in children: experts´ consensus statement. World J Pediatr. 2020 Feb 7. pii: 10.1007/s12519-020-00343-7. PubMed: https://pubmed.gov/32034659. Full-text: https://doi.org/10.1007/s12519-020-00343-7

Tagarro A, Epalza C, Santos M, et al. Screening and Severity of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) in Children in Madrid, Spain. JAMA Pediatr. 2020 Apr 8. pii: 2764394. PubMed: https://pubmed.gov/32267485. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2020.1346

Turnier JL, Anderson MS, Heizer HR, Jone PN, Glodé MP, Dominguez SR. Concurrent Respiratory Viruses and Kawasaki Disease. Pediatrics. 2015 Sep;136(3):e609-14. PubMed: https://pubmed.gov/26304824. Full-text: https://doi.org/10.1542/peds.2015-0950

Verdoni L, Mazza A, Gervasoni A, et al. An outbreak of severe Kawasaki-like disease at the Italian epicentre of the SARS-CoV-2 epidemic: an observational cohort study. Lancet. 2020 May 13. PubMed: https://pubmed.gov/32410760. Full-text: https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31103-X

Wang J, Qi H, Bao L, Li F, Shi Y. A contingency plan for the management of the 2019 novel coronavirus outbreak in neonatal intensive care units. Lancet Child Adolesc Health. 2020 Apr;4(4):258-259. PubMed: https://pubmed.gov/32043976. Full-text: https://doi.org/10.1016/S2352-4642(20)30040-7

Wei M, Yuan J, Liu Y, Fu T, Yu X, Zhang ZJ. Novel Coronavirus Infection in Hospitalized Infants Under 1 Year of Age in China. JAMA. 2020 Feb 14. pii: 2761659. PubMed: https://pubmed.gov/32058570. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.2131

Weiss SR. Forty years with coronaviruses. J Exp Med. 2020 May 4;217(5). pii: 151597. PubMed: https://pubmed.gov/32232339. Full-text: https://doi.org/10.1084/jem.20200537

Xia W, Shao J, Guo Y, Peng X, Li Z, Hu D. Clinical and CT features in pediatric patients with COVID-19 infection: Different points from adults. Pediatr Pulmonol. 2020 May;55(5):1169-1174. PubMed: https://pubmed.gov/32134205. Full-text: https://doi.org/10.1002/ppul.24718

Xiao F, Tang M, Zheng X, Liu Y, Li X, Shan H. Evidence for Gastrointestinal Infection of SARS-CoV-2. Gastroenterology. 2020 May;158(6):1831-1833.e3. PubMed: https://pubmed.gov/32142773. Full-text: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2020.02.055

Yao X, Ye F, Zhang M, et al. In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2). Clin Infect Dis. 2020 Mar 9. pii: 5801998. PubMed: https://pubmed.gov/32150618. Full-text: https://doi.org/10.1093/cid/ciaa237

Zeng H, Xu C, Fan J, et al. Antibodies in Infants Born to Mothers With COVID-19 Pneumonia. JAMA. 2020 Mar 26. pii: 2763854. PubMed: https://pubmed.gov/32215589. Full-text: https://doi.org/10.1001/jama.2020.4861

Zeng L, Xia S, Yuan W, et al. Neonatal Early-Onset Infection With SARS-CoV-2 in 33 Neonates Born to Mothers With COVID-19 in Wuhan, China. JAMA Pediatr. 2020 Mar 26. pii: 2763787. PubMed: https://pubmed.gov/32215598. Full-text: https://doi.org/10.1001/jamapediatrics.2020.0878

Zhou D, Dai SM, Tong Q. COVID-19: a recommendation to examine the effect of hydroxychloroquine in preventing infection and progression. J Antimicrob Chemother. 2020 Mar 20. pii: 5810487. PubMed: https://pubmed.gov/32196083. Full-text: https://doi.org/10.1093/jac/dkaa114

Zimmermann P, Curtis N. Coronavirus Infections in Children Including COVID-19: An Overview of the Epidemiology, Clinical Features, Diagnosis, Treatment and Prevention Options in Children. Pediatr Infect Dis J. 2020 May;39(5):355-368. PubMed: https://pubmed.gov/32310621. Full-text: https://doi.org/10.1097/INF.0000000000002660

Phân Biệt This Và That

1. Người và vật

This/that/these/those có thể dùng làm từ hạn định đứng trước các danh từ để chỉ người hay vật. Ví dụ:  this child (đứa trẻ này) that house (ngôi nhà kia)

Nhưng khi chúng được dùng làm đại từ không có danh từ theo sau, this/that/these/those thường chỉ vật. Ví dụ: This costs more than that.  (Cái này đắt hơn cái kia.) KHÔNG DÙNG: This says he’s tired. Put those down – they’re dirty. (Đặt những cái kia xuống – chúng bẩn đấy.) KHÔNG DÙNG: Tell those to go away.

Tuy nhiên, chúng ta có thể dùng this… như đại từ khi chúng ta muốn nói một người nào đó là ai. Ví dụ: Hello. This is Elisabeth. Is that Ruth?  (Xin chào. Đây là Elisabeth. Có phải Ruth không?) Who’s that? (Ai kia?) That looks like Mrs Walker. (Kia như là bà Walker.) These are the Smiths. (Kia là nhà Smiths.)

Cũng nên chú ý đến those who…

2. Sự khác nhau

Chúng ta dùng this/these để chỉ người và vật ở gần với người nói. Ví dụ: Get this cat off my shoulder. (Bỏ con mèo này ra khỏi vai tôi.) I don’t know what I’m doing in this country. (Tôi không biết mình sẽ làm gì ở đất nước này.) KHÔNG DÙNG: chúng tôi that country…  Do you like these ear-rings? Bob gave them to me. (Cậu có thích đôi hoa tai này không? Bob đã tặng cho tớ đó.)

Chúng ta dùng that/those để chỉ người và vật ở khoảng cách xa hơn với người nói, hay không hiện diện ở đó. Ví dụ: Get that cat off the piano. (Bỏ con mèo kia ra khỏi đàn piano.) All the time I was in that country I hated it.  (Tôi ghét quãng thời gian tôi ở đất nước đó.) I like those ear-rings. Where did you get them? (Tớ thích đôi hoa tai kia. Cậu lấy nó ở đâu thế?)

3. Thời gian

This/these để chỉ những tình huống và sự việc đang diễn ra hoặc vừa mới bắt đầu. Ví dụ: I like this music. What is it? (Tớ thích nhạc này. Đó là loại gì vậy?) Listen to this. You’ll like it.  (Nghe cái này đi. Cậu sẽ thích nó.) Watch this.  (Xem cái này đi.)

That/those có thể chỉ những tình huống và sự kiện vừa mới kết thúc hoặc đã kết thúc trong quá khứ. Ví dụ: Did you see that? (Cậu có thấy cái đó không?) Who said that? (Ai nói thế?) Have you ever heard from that Scottish boy you used to go out with? (Cậu có nghe tin gì về cậu con trai người Scotland mà cậu từng hẹn hò chưa?) KHÔNG DÙNG: chúng tôi Scottish boy you used to go out with?

That có thể diễn tả điều gì đã đã kết thúc. Ví dụ: … and that’s how it happened. (…và đó những gì đã xảy ra.) Anything else?~ No, that’s all, thanks. (in a shop)  (Còn gì khác không? ~ Không, đó là tất cả, cảm ơn. (trong cửa hàng) OK. That’s it. I’m leaving. It was nice knowing you. (Được rồi. Thế thôi. Tôi đi đây. Thật vui khi được quen anh.)

4. Chấp nhận và bác bỏ

Đôi khi, chúng ta dùng this/these để bày tỏ sự chấp nhận hay quan tâm, và that/those để bày tỏ sự không thích hoặc bác bỏ. Hãy so sánh: Now tell me about this new boyfriend of yours.  (Nào giờ thì kể cho tớ nghe về bạn trai mới của cậu đi.) I don’t like that new boy friend of yours. (Tớ không thích bạn trai mới của cậu.)

5. Trên điện thoại

Trong điện thoại, người Anh dùng this để chỉ chính họ và that để hỏi về danh tính người nghe. Ví dụ: Hello. This is Elisabeth. Is that Ruth? (Alo. Elishabeth nghe đây. Có phải Ruth không?)

Người Mỹ dùng this để hỏi về danh tính người nghe. Ví dụ: Who is this? (Ai đó?)

6. That, those có nghĩa ‘những cái mà’

Trong văn phong trang trọng, that và those có thể dùng với nghĩa ‘những cái mà’. Those who…có nghĩa ‘những người mà…’ Ví dụ: A dog’s intelligence is much greater than that of a cat. (Trí thông minh của chó thì cao hơn của mèo.) Those who can, do. Those who can’t, teach. (Những người có thể, thì hãy làm. Những người không thể, thì hãy dạy họ.)

7. This và that có nghĩa ‘như vậy’

Trong văn phong thân mật không trang trọng, this và that có thể dùng với tính từ và trạng từ theo cách dùng như so. Ví dụ: I didn’t realise it was going to be this hot. (Tôi không nhận ra sẽ nóng như vậy.) If your boyfriend’s that clever, why isn’t he rich? (Nếu bạn trai cậu thông minh như vậy, thì tại sao anh ta lại không giàu?)

Trong tiếng Anh chuẩn, chỉ có so được dùng trước một mệnh đề theo sau. Ví dụ: It was so cold that I couldn’t feel my fingers.  (Trời lạnh đến mức tôi còn không thể cảm nhận được ngón tay của mình.) KHÔNG DÙNG: It was that cold…

Not all that có nghĩa là ‘không…lắm’. Ví dụ: How was the play? ~ Not all that good. (Vở kịch thế nào? ~ Không hay lắm.)

8. Cách dùng khác

Chú ý cách dùng đặc biệt của this (không có nghĩa chỉ định) trong những câu chuyện kể thường ngày. Ví dụ: There was this travelling salesman, you see. And he wanted… (Có người đàn ông bán tour du lịch này, anh thấy đó. Và anh ấy muốn…)

That/those dùng để chỉ những trải nghiệm quen thuộc đối với mọi người. Ví dụ: I can’t stand that perfume of hers. (Tôi không thể chịu nổi mùi nước hoa của cô ta.)

Ví dụ: When you get that empty feeling – break for a biscuit. (Khi bạn cảm thấy trống trải – hãy bẻ một miếng bánh quy.) Earn more money during those long winter evenings. Telephone … (Kiếm thêm tiền trong những đêm mùa đông dài dằng dặc. Hãy gọi….)

Bạn đang xem bài viết Phân Biệt Pointer Và Reference trên website Sansangdethanhcong.com. Hy vọng những thông tin mà chúng tôi đã chia sẻ là hữu ích với bạn. Nếu nội dung hay, ý nghĩa bạn hãy chia sẻ với bạn bè của mình và luôn theo dõi, ủng hộ chúng tôi để cập nhật những thông tin mới nhất. Chúc bạn một ngày tốt lành!